Archäologische Forschungen haben gezeigt, daß die ältesten Spuren der Besiedlung im Stadtgebiet auf die Steinzeit zurückgehen, aber die erstmalige Erwähnung von Telsiai in historischen Quellen stammt aus dem Jahre 1450. Die Stadt wurde gegründet und entwickelte sich in der Nähe zum königlichen Gut Telsiai. Die erste Kirche wurde 1536 im Zusammenhang mit der Eröffnung einer Gemeindeschule errichtet. 1624 holte der Landesfürst von Telsiai, Povilas Sapiega, Zisterziensermönche in die Stadt, und ließ für sie ein Kloster bauen. Eine zweite Kirche entstand 1650. Im Nordischen Krieg 1700-1721 erlitt Telsiai große Verluste. 1721 wurde dem Ort das Marktrecht verliehen, und 1764 wurde er zum Regierungssitz des nördlichen Teils des Fürstentums Samogitia bestimmt. Der Gerichtshof kam in der Burg zusammen, und dort hielten auch die Adligen ihren Seimas (Parlament) ab. Eine schöne neue Kirche entstand im Jahre 1765 in spätbarockem Stil mit klassizistischen Einflüssen; sie sollte 1926 zur Kathedrale werden. Eine dreijährige Schule wurde 1793 gegründet und später auf 6 Schuljahre erweitert. Am 6. Dezember 1791 verlieh der König Stanislovas Augustas der Stadt Telsiai das Magdeburger Stadtrecht und ein Wappen.

1795 zerbrach die Polnisch-Litauische Union unter der konstitutionellen Monarchie, und der größte Teil von Litauen wurde durch Rußland beherrscht. In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts hatte Telsiai nicht nur seine zwei katholischen Kirchen, sondern auch eine evangelisch-lutherische Kirche, eine orthodoxe Kirche und eine jüdische Synagoge mit einer weltberühmten rabbinischen Schule namens Jesiva (1873). In der Stadt gab es eine Apotheke, ein Krankenhaus, ein Postamt und einige größere Unternehmen.

Als Litauen 1918 seine Unabhängigkeit erlangte, wurde Telsiai eine Bezirksstadt. 1926 wurden Kirchenprovinzen eingerichtet, und Telsiai wurde Bischofsresidenz. In kurzer Zeit wurden die Straßen verbessert und immer mehr elegante Gebäude tauchten auf: das Priesterseminar (1928), der Bischofspalast (1929), die Gewerbeschule (1931), die "Mastis"-Fabrik (1931), das Kraftwerk (1933), das neusprachliche Bischof-M.Valanciaus-Gymnasium (1936), das Museum der Samogitia "Alkos" (1936) und die kubistische orthodoxe Kirche Sankt Nicholas (1937). Dazu hatte die Stadt ein Theater und einige Zeitungen.

Im Jahr 1940 wurde Litauen von der Sowjetunion besetzt. Verhaftungen und Massendeportationen nach Sibirien setzten ein. Dies waren die brutalen Instrumente einer Politik, die dazu dienen sollte, den nationalen Widerstand zu ersticken und das neue Regime zu installieren.

Zu Anfang des Zweiten Weltkrieges trieben in der Nacht des 24. Juni 1941 sowjetische Truppen auf dem Rückzug vor Hitlers Armee 74 litauische "politische" Gefangene aus Telsiai in einen Wald im nahen Rainiai. Dort wurden alle brutal gefoltert und getötet. Die Märtyrer von Rainiai wurden zum Symbol für die gesamte Epoche des Bolschewismus in Litauen (1940-90). Während der Zeit der Naziherrschaft in Litauen wurden die meisten Juden von Telsiai umgebracht. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde Litauen ein Teil der Sowjetunion, und erst in den späten sechziger Jahren schien das Leben in die Stadt zurückzukehren. Eine Musik- und Kunstschule für Kinder wurde 1955 eröffnet, 1959 folgten dann das Amateurtheater Telsiai (daraus ist inzwischen das Zemaites-Schauspiel geworden) und die Höhere Schule für Angewandte Künste, ebenfalls 1959. 1967 wurde das Landleben-museum der Samogitia gegründet, und die Kulturschule folgte 1975. An Industrie gibt es unter anderem eine Obst- und Gemüsekonservenfabrik, gegründet 1951, und eine Brotfabrik, die ihre Produktion 1955 aufnahm. Die Strickwarenfabrik "Mastis" wurde erweitert und eröffnete 1958 ein Zweigwerk für Handschuhe. Eine Fabrik für Stahlbetonstrukturen und Fertigbauteile wurde 1960 eröffnet, 1962 kam eine Fabrik zur Herstellung von Rechenmaschinen hinzu und dann 1984 eine Käsefabrik - heute AB Zemaitijos Pienas.

Als das Land 1991 seine Unabhängigkeit wieder erlangte, wurde das Seminar wieder eröffnet, und der Bischof kehrte in seine Residenz und Diözese zurück. Man begann mit dem Bau eines neuen Flügels im Alkos-Museum, und das Ehrenmal der Märtyrer von Rainiai und die Massengräber der jüdischen Opfer des Nazismus wurden wieder zu Orten des achtenden Gedenkens. 1995 eröffnete die Stadt ihre achte weiterführende Schule sowie eine Ausstellungshalle. Für private Wirtschaftsbetriebe brach eine neue Epoche an; neue Unternehmungen tauchten auf und auch die private Landwirtschaft lief wieder an.

Die Altstadt von Telsiai ist ein nationales Denkmal der urbanen Kultur mit 74 Sehenswürdigkeiten, von denen 36 Baudenkmäler sind.

Heute umfaßt das Stadtgebiet 1647 ha, und die Bevölkerungszahl liegt knapp über 35.000. Telsiai ist die Heimat vieler Kunstmaler, Volkskünstler, musikalischer Folkloregruppen und Klubs der Kulturliebhaber.

Die Kapelle des Leidens in Rainiai.